A Cisplatina









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Biotoxicologia








Mecanismos de acção


Embora a Cisplatina seja usada, há já algum tempo, na quimioterapia de diversos tipos de cancro, o seu mecanismo de acção ainda não está completamente esclarecido [16], verificando-se, no entanto, que as suas propriedades oncolíticas são comparáveis às dos agentes alquilantes bifuncionais [7, 15, 17, 18, 19]. A sua actividade anti-tumoral é atribuída à ligação ao DNA, com formação de aductos, originando ligações intra e intercadeias que induzem alterações estruturais no DNA [9, 19, 20]. O efeito citotóxico da cisplatina é, assim, causado pela inibição da transcrição e replicação e induzindo a morte celular programada – apoptose [15, 16, 19, 20, 21]. A síntese de proteínas e RNA também é afectada, mas num grau menos acentuado [17].


Fig. 2 - Diferentes tipos de ligação da cisplatina ao DNA [22].

O isómero geométrico da cisplatina – trans- cisplatina – também forma complexos com o DNA, no entanto, não é efectivo como agente quimioterapêutico [2, 3, 9, 15, 20, 21].


Fig. 3 – cisplatina e o seu isómero geométrico: trans [23].

A Cisplatina é administrada por via intravenosa como solução salina estéril. Uma vez na corrente sanguínea, ela permanece intacta devido à concentração relativamente elevada de iões cloreto (˜100mM). O composto entra assim na célula por difusão passiva ou transporte activo e, no interior da célula sofre hidrólise, em que há substituição dos cloretos por moléculas de água, gerando espécies com carga positiva. Esta hidrólise ocorre no interior da célula devido à baixa concentração de iões cloreto (˜3-20mM) [2, 3, 9, 15, 21].

Fig. 4 – Hidrólise da cisplatina no interior da célula [24].

Fig. 5 - O uptake cellular da cisplatina e os diferentes alvos de acção no interior da célula [21].

Antes de entrar na célula, a cisplatina pode-se ligar aos fosfolípidos e à fosfatidilserina na membrana celular [16] e, quando no seu interior, a cisplatina tem diferentes alvos de acção: DNA, RNA, mitocôndria e enzimas com grupos sulfidrilo como a metalotionina e a glutationa [16, 21].

ü    Efeitos no DNA mitocondrial – ainda não estão completamente esclarecidos, mas pensa-se que os danos no DNA mitocondrial, resultantes do tratamento com Cisplatina, levam à morte da célula [21].

ü Interação da Cisplatina com enzimas com grupos sulfidrilo – esta é pouco compreendida, mas acredita-se que está envolvida na resistência das células à Cisplatina [21].

ü    Efeitos da Cisplatina no RNA -  embora a Cisplatina possa interagir com o RNA, esta ligação não se revela importante no mecanismo de acção da Cisplatina por duas razões: primeiro, porque uma única molécula de RNA danificada pode ser substituída por novo material sintetizado, uma vez que estudos revelaram que a síntese de DNA não é afectada; segundo, porque se verificou que a administração de uma dose letal de cisplatina, in vitro, a células cancerígenas, apenas danificou uma pequena fracção (1 a 10%) de moléculas de RNA [21].

ü    Interacção da cisplatina com o DNA – o DNA é o principal alvo da cisplatina, sendo esta ligação responsável pela morte celular [16]. Após a remoção dos grupos cloreto por moléculas de água formam-se complexos de platina carregados positivamente que têm capacidade de reagir com grupos nucleófilos dos ácidos nucléicos [2, 3, 10, 18, 19]. Estes complexos de platina covalentemente ligados às bases do DNA criam aductos que previnem a síntese do DNA, RNA e proteínas [18, 19]. Apesar da ligação a todas as bases, é preferida a interacção entre a posição N-7 de moléculas de guanina adjacentes ou entre uma guanina e uma adenina [2, 7, 10, 17, 19]. Estas interacções levam a uma distorção da molécula de DNA. A cisplatina não parece ter uma acção específica sobre o ciclo de vida da célula [15, 17, 18, 21].
Os principais danos provocados no DNA, pela ligação da cisplatina, resultam de ligações intracadeias. Três tipos de ligação intracadeias foram identificados. Do total de aductos formados, 65% são complexos de platina entre duas guaninas adjacentes pela interação entre a posição N-7 [d(GpG)], 25% são complexos entre a posição N-7 de uma guanina e a posição N-7 de uma adenina adjacente [d(ApG)] (estando esta guanina na posição 5´do dímero) e 6% ocorre entre duas guaninas que possuem outra base entre elas [d(GpNpG)]. Do total de aductos formados com a cisplatina, menos de 1% correspondem a ligações intercadeia e apenas 0,1% a ligações entre DNA e proteínas [7].

Fig. 6 – Interacção da cisplatina com o DNA [25].

Se estes complexos formados não forem eficientemente processados pela maquinaria da célula, o efeito citotóxico da cisplatina leva à morte da célula [16, 21]. Determinados factores, como a dose de cisplatina e o estado metabólico da célula sujeita a acção deste agente, são importantes para determinar se a célula cancerígena morre por apoptose ou por necrose. [16]

Os aductos formados são depois removidos por mecanismos de reparação - excisão dos nucleótidos. Nestes mecanismos desempenham um papel importante as HMG-proteínas que têm a capacidade de se ligar ao DNA modificado pela cisplatina [2, 10, 19, 20, 21].

Embora o principal mecanismo de acção da cisplatina consista aparentemente numa inibição da síntese do DNA, admite-se a possibilidade de estarem envolvidos outros mecanismos, incluindo um aumento da imunogenicidade tumoral, na sua actividade antineoplásica [16]. A cisplatina possui, também, propriedades imunossupressivas, radiossensibilizantes 14 e antimicrobianas [17, 18].

A cisplatina é, assim, um agente anti-neoplásico, citotóxico, relacionado com os alquilantes [26] e apresenta um papel importante no tratamento de diversos tipos de cancro, sendo utilizado na maioria dos protocolos de tratamento de diversas neoplasias.



Cátia Fortes, Juliana Silva, Regina Carvalho e Rosalina Gomes - Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto